入局新冠口服药 以抗病毒药起家的科兴制药胜算几何?

“SHEN26”有望成为新冠口服药领域不容忽视的一颗新星。

如果说,2020年是新冠疫苗主场的话,那时至今日,则是口服药的天下。毕竟,单凭疫苗,我们很难对抗狡诈的新冠病毒,疫苗+口服药才能构建坚固的防线。

小分子药物还有着价格低、可及性好、对变异株有效等多重优点,难怪大家将其视为“新冠终结者”、“人民的希望”。这也是为什么,默沙东、辉瑞的口服药获批上市后,订单便接到手软。

目前,不管是国内还是海外,口服药都是稀缺品,这也留给诸多后来者,包括国内药企大展拳脚的机会。

这两天,我发现一直关注的科兴制药,也入局了口服药领域。2月20日,公司发布公告称,获得安泰维生物新冠口服药“SHEN26”全球权益。

说实话,科兴制药入局新冠口服药我并不意外。从过去的经历来看,科兴制药本身就是在抗病毒领域深耕多年的“老炮儿”。

但这也算额外之喜。之前,我认为科兴制药短期的增长逻辑,主要是重组蛋白药物,如今新冠口服药也极有可能成为一个重磅增长引擎。

当然,前提是“SHEN26”在科兴制药的运作下,成为一匹黑马冲出来。那么,科兴制药的胜算大么?便要一起来看看“SHEN26”的履历了。

1、新一代新冠口服特效药

从机制来看,“SHEN26”颇为值得期待。单纯看代号,大家可能有点懵。实际上,“SHEN26”来头不小。要了解这一点,还得从瑞德西韦说起。

作为吉利德研发的全球首款新冠特效药,2020年、2021年两年,瑞德西韦累计销售额超80亿美金。

瑞德西韦的机制并不复杂。新冠病毒在复制过程中,依赖一种名为RNA聚合酶(RdRps)的物质。瑞德西韦的人体代谢产物GS-441524,可以抑制病毒RdRp酶活性,终止病毒复制。

实际上,瑞德西韦代谢产物GS-441524合成更加方便,但由于GS-441524细胞穿透性较差,所以需要改造。

瑞德西韦便是在GS-441524的基础上,增加了下图左边的部分,俗称“前药基团”,解决了GS-441524的痛点。

图片来源:《Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2》

围绕GS-441524做文章的不仅是吉利德,还有默沙东等海外药企,以及国内的医药研发团队。这也是“SHEN26”的由来。

根据张绪穆团队去年10月份发表在bioRvix上的临床前研究论文《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》来看,下图的ATV006,正是“SHEN26”的真面目,它的主要框架也是GS-441524。

图片来源:《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

从结果来看,“SHEN26”的设计非常成功。

在抗病毒活性方面,“SHEN26”不仅超越了瑞德西韦,还优于母体核苷GS-441524。

关于抗病毒活性,我们主要看EC50(半最大效应浓度)指标。所谓半最大效应浓度,是指能引起50%最大效应的浓度。同等条件下,数值越小,说明使用更少的量就能起到更好的效果,活性自然也就越强。

可以看到,瑞德西韦的EC50值为1.645,GS-441524(下图中的69-0实验组)为0.957,“SHEN26”则是0.349。对比下来,“SHEN26”抗病毒活性是母体核苷GS-441524的2.74倍。

图片来源:《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

不仅如此,“SHEN26”还有口服潜力。一款药物能否口服,我们主要看生物利用度,即口服药物由胃肠道吸收,及经过肝脏而到达体循环血液中的药量,占口服剂量的百分比。

生物利用度数值越大,说明吸收效果越好。根据药物代谢结果,“SHEN26”大鼠口服生物利用度98%,基本和静脉给药效果一样。这也为口服药的设计,提供了强力支撑。

图片来源:《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

更重要的是,从小鼠实验结果看,“SHEN26”体内抗病毒效果非常不错。

根据研发团队发表在bioRxiv的论文,如下图所示,“SHEN26”治疗组不仅能够降低小鼠体内的病毒载量,也能显著改善小鼠肺部炎症。

图片来源:《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

另外,“SHEN26”还有广谱性质,针对变种毒株也非常有效。在针对感染德尔塔毒株的小鼠体内试验中,250 mg/kg/day剂量下抗病毒效果显著,病毒载量下降>10000倍,治疗组小鼠体重不下降,死亡率也为0。

图片来源:《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

在针对感染德尔塔毒株的小鼠体内试验中,研究人员还列入了默沙东的口服药Molnupiravir作为对照组。上图中的EIDD-2801便是Molnupiravir。

根据最终数据,100 mg/kg “SHEN26”的疗效,与500 mg/kg Molnupiravir降低病毒载量的疗效相当。而更高剂量250 mg/kg“SHEN26”,战斗力更强。

从这些数据来看,“SHEN26”作为新冠口服药的治疗潜力值得期待。并且,与瑞德西韦相比,“SHEN26”的结构要简单得多,这意味它的合成步骤更短,未来的市场售价也可能对使用者更加友好。

综上,“SHEN26”有望成为新冠口服药领域不容忽视的一颗新星。

2、有望参与全球角逐

一款创新药的研发,离不开技术的支撑。“SHEN26”也是如此。这主要得益于研发团队的实力。

其研发团队领军人物张绪穆教授是全球化药领域的顶尖大拿,2002年就获得了美国化学会ArthurC. Cope Scholar奖,是第一位荣获此奖的中国内地科学家。

团队另一核心成员郭德银教授,现任中国微生物学会副理事长,专攻冠状病毒感染致病机制与免疫调控机理,病毒基因治疗与抗病毒药物筛选等。

去年1月份,郭德银教授团队就在国际学术期刊mBio发表了一篇《揭示冠状病毒RNA甲基化逃逸天然免疫新机制》的论文,见解独到。

“SHEN26”研发团队还有多位具有国家影响力的药物化学、生物、医学、临床研究人才,并且有着P3实验室等优势,这也使得“SHEN26”有参与国内,乃至全球市场角逐的潜力。

国内新冠口服药的研发起步较晚,目前都还处于早期临床阶段。除了真实生物的老药新用,将艾滋病药物阿兹夫定用于新冠治疗研究进展较快外,其它正统新冠口服药的研发都刚刚起步。

从这个角度来说,“SHEN26”的研发进度并不算落后。

至于疗效方面,正如前文所说,即便放眼全球“SHEN26”也极具看点,这或许让其能够在性能上与辉瑞的Paxlovid一较高下,在全球抗疫阵线上大放异彩。

3、重新审视科兴制药

疗效及成本等优势,是“SHEN26”角逐全球市场的支撑,但这只是前提条件,后续的开发还离不开药企的临床、商业化能力。

典型如BioNTech与辉瑞合作新冠疫苗研发。没有辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验,BioNTech很难在短时间内大获成功。

而科兴制药的临床和商业化能力也不弱,这还要从科兴制药的发展史说起。

科兴制药源于1989年成立的“深圳科兴”。彼时深圳科兴成立,肩负着时代的使命,成功开发上市国内第一个生物制剂干扰素α1b,也是科兴制药如今的核心抗病毒产品——赛若金。所以科兴制药是一家具有抗病毒药研发生产基因的公司,也是抗病毒领域的“老行家”。

说到“科兴”,有人可能还会混淆做疫苗的“北京科兴”和科创板的“科兴制药”,深入研究发现,这两家公司以前确有些渊源。

当年,科兴在产业上的布局不可谓之不大——深圳科兴、北京科兴,加之后来的山东科兴,围绕着“抗病毒”领域和重组蛋白方向排兵布阵。

“北京科兴”原是“深圳科兴”旗下子公司,负责研发疫苗,后来股权分离独立运营;“深圳科兴”专注抗病毒生物药,研发出第一个利用中国人基因研制的基因药物人干扰素赛若金;“山东科兴”则聚焦血液和肿瘤的基因药物包括人促红素依普定、促升白细胞白特喜等。

也就是说,科兴制药本质是深圳科兴的“传承”,至今已有30余年的抗病毒药物研发经历,且核心产品赛若金在短效干扰素市场的占有率已达第一。

在不断巩固现有干扰素α1b市场和临床优势的背景下,科兴制药还在加大研发投入,积极布局多亚型多剂型产品。目前,公司正在开展人干扰素α1b(突变)吸入溶液项目、人干扰素α2b喷雾剂项目及人干扰素α2b泡腾胶囊项目。

这三个项目均采用新一代的纯化工艺,能显著提升活性成分品质,目前均已完成制剂中试生产,有望进一步增强产品的市场竞争力。

席卷全球的新冠疫情,再次让抗病毒药物走到台前。回看人类与病毒的斗争史,从天花病毒、流感病毒,到埃博拉病毒、冠状病毒,中东呼吸综合征再到如今的新型冠状病毒,每一次病毒的蔓延,都给人类造成了重大损失。病毒最可怕之处在于变异产生的新病株,可能导致传染性增强,原有的治疗方法失效。好在,人体在与这些病毒的博弈中亦能够演变出自己的保护机制,从病毒感染那一刻,人体免疫系统就分泌出一种蛋白对抗病毒的侵袭,这种蛋白就是干扰素α。

而以赛若金为代表的干扰素α1b作为临床应用最广的亚型,在没有针对性疫苗或病原体特异性抗病毒药的情况下,已经在临床上被实际应用为广谱抗病毒药。

并且,近年来干扰素α1b适应领域不断拓宽,在儿童病毒性疾病、皮肤病毒性疾病、血液性疾病、肿瘤、成人呼吸等众多领域面临广泛的患者人群,预计市场空间将达数百亿元规模。

这对科兴制药而言,是更进一步的机会。公司多年来在抗病毒领域的研发积累和投入,不仅能够帮助其在未来市场竞争中继续突围,对于“SHEN26”的后续临床开发也大有裨益。

实际上,多年来科兴制药积累的不单是抗病毒药物的临床研发经验,还有商业化以及出海能力。

目前,科兴制药海外商业化渠道经营已超过20多年,覆盖30多个国家和地区,对各国的临床和注册法规,乃至后续生产流程都颇为熟悉。不久前公司接受机构调研时表示,海外现场GMP审计通过率100%。

无论是海外注册、合规审计,还是营销网络方面,科兴制药都有着国内绝大多数药企不具备的优势。帮助国内创新药走出去,正是科兴制药的既定战略,“SHEN26”投入它的怀抱,也在情理之中。

当然,科兴制药能成就“SHEN26”,“SHEN26”也能为其带来更多可能。

不管是生产难度,还是生产成本,小分子药物都比中和抗体更有优势。也正因此,小分子药物的供给也会更充足。反映到企业层面,就是“业绩”。

不久前辉瑞公布的财报,预计口服药Paxlovid在2022年销售额将超200亿美金。从这一点来说,“SHEN26”未来的前景也不容小觑。

更重要的是,口服药不会让新冠立刻消失。随着口服药的陆续登场,新冠极有可能流感化。参考流感市场,疫苗和口服药的市场需求将会持续存在。

据西南证券预计,未来全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。这也意味着,“SHEN26”会让公司长期受益。

根据合作协议,科兴制药享有“SHEN26”全球权益,虽然需要根据年净销售额,向安泰维生物支付一定比例的销售提成费,并在达到一定金额后支付商业化奖励。但根据全球医药行业的合作条款,这一支付比例一般不会太高。也就是说 “SHEN26”大部分的商业化收入将归于科兴制药。

新冠口服药的造富能力,或将助力科兴制药成为更具竞争力的药企。

巨量的资金储备,对任何一家药企的研发推进,以及收购都会带来显著帮助。参考海外市场,因为一款重磅产品,最终成长为医药巨头的例子并不罕见,例如再生元、安进等。一旦“SHEN26”运作成功,科兴制药复制这一发展轨迹也不无可能。

(本文仅代表作者观点,不代表百略网立场。)
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